El cos humà està format per més d'un bilió de cèl·lules que s'uneixen entre si per formar els teixits i els òrgans dels nostres cossos. No obstant això, les cèl·lules són estructures dinàmiques que es mouen, amb diferents tècniques, a través del cos per complir diverses funcions, com ara tancar ferides o portar nutrients a altres teixits.

Comprendre com es mouen les cèl·lules canceroses i prenen decisions en aquests entorns confinats és important ja que el 90% de les morts relacionades amb el càncer tenen lloc quan es produeixen les metàstasis.

Els laboratoris del Dr. Konstantinos Konstantopoulos de la Universitat Johns Hopkins i el del Dr. Miguel A. Valverde de la UPF, juntament amb equips dels EUA i Canadà, han col·laborat durant els darrers sis anys per desentranyar com les cèl·lules canceroses utilitzen el moviment d'ions a través de canals iònics activats mecànicament –estímuls que deformen les membranes cel·lulars– per adaptar el seu moviment a diferents tensions mecàniques i entorns. Els resultats d'aquesta investigació han estat publicats en dos estudis a les revistes Nature i Nature Communications.

En aquests dos nous estudis, els científics s'han preguntat:

1) com les cèl·lules canceroses polaritzen els mecanismes de transport d'ions a la part davantera i del darrere de les cèl·lules per moure's a través d'espais estrets, i

2) com les cèl·lules canceroses optimitzen el moviment quan la viscositat del fluid és elevada.

Per abordar aquestes preguntes importants, es va estudiar el moviment de les cèl·lules en suports tridimensionals generats amb tècniques de bioenginyeria, que s'assemblen a les vies per les quals les cèl·lules normalment es desplacen en els nostres cossos. Es van localitzar dins la cèl·lula les proteïnes clau mitjançant microscòpia d'alta resolució, es va registrar el volum cel·lular, els moviments iònics i l'activitat elèctrica, a més d'avaluar com canvia l'expressió de diferents gens importants per a l'evolució del càncer.

Primer estudi: utilitzar l'aigua com a propulsió

En el primer estudi, publicat a Nature Communications, l'equip internacional va descobrir que les cèl·lules canceroses es poden moure en espais confinats simplement prenent aigua a la part frontal de la cèl·lula i alliberant-la a la part posterior. Ho fan sense necessitat d’establir interaccions moleculars amb les parets del teixit que les envolta. "Funciona com un propulsor hidràulic, similar al dispositiu que Tom Clancy va portar a la ficció per propulsar un submarí a la seva novel·la La caça de l'Octubre Roig", explica el Dr. Miguel Valverde.

"Les cèl·lules canceroses poden moure's en espais confinats simplement transferint aigua de la part anterior a la posterior de la cèl·lula"

A la vida real, això és possible perquè les cèl·lules acumulen a la part frontal un sistema de transport iònic, l'intercanviador de sodi/protó (NHE1), que carrega la cèl·lula amb sodi. Aquest fet fa que augmenti la pressió osmòtica i s'afavoreixi l’entrada d'aigua a la cèl·lula.

Al mateix temps, les cèl·lules canceroses concentren la proteïna SWELL1 a la part posterior. SWELL1 (també conegut com a LRRC8A) és un canal de clorur activat per augments en el contingut d'aigua cel·lular que facilita la sortida de clorur i aigua.

El resultat final de l’acció coordinada d’aquests dos sistemes de transport d’ions a la part davantera i posterior afavoreix el moviment cel·lular. Més important encara, l’estudi demostra que l’activitat d’aquests dos sistemes és essencial per al moviment de les cèl·lules canceroses fora dels vasos sanguinis i en el desenvolupament de metàstasi.

Segon estudi: moure's entre la viscositat utilitzant els músculs i l'esquelet cel·lular

En el segon estudi, publicat a Nature, els científics es van qüestionar com els canvis en la viscositat de l'entorn cel·lular poden condicionar la manera com les cèl·lules canceroses es mouen i es comporten.

La viscositat mesura la resistència que un fluid exerceix sobre qualsevol cosa que s'hi mogui o amb ell. Com a tal, el sentit comú i l'enginyeria fonamental indiquen que les partícules inerts es mouen més lentament en medis de viscositat elevada.

Els científics han demostrat ara un efecte que a priori pot semblar contraintuïtiu: la viscositat elevada promou la migració cel·lular, la invasió, així com l'extravasació de cèl·lules tumorals -sortida dels vasos sanguinis- i la colonització pulmonar.

"A diferència de les partícules inerts, les cèl·lules exposades a una viscositat elevada es mouen més ràpid"

“Les cèl·lules del nostre cos estan constantment exposades a fluids de viscositats variables”, continua Valverde. “En algunes situacions patològiques com és el creixement tumoral, la viscositat local que envolta el tumor inicial augmenta a causa de la degradació anormal de proteïnes o la compressió de les vies normals de drenatge –els vasos limfàtics. A més, a mesura que el càncer progressa a altres parts del cos, les cèl·lules han de viatjar a través d'espais plens de fluids intersticials i de sang, que tenen una viscositat més alta que la de l'aigua”.

En estudis previs, l'equip de Valverde va demostrar que les cèl·lules s'adapten a situacions d'alta viscositat activant una proteïna anomenada TRPV4, un canal iònic que facilita l'entrada de calci a la cèl·lula, altrament impossible a causa de la membrana lipídica que delimita la cèl·lula i que és impermeable als ions. El calci és un element que quan augmenta a l'interior de la cèl·lula controla diverses funcions cel·lulars.

Amb aquests antecedents en ment, l'equip internacional de científics va plantejar la hipòtesi que les cèl·lules canceroses exposades a alta viscositat poden utilitzar un mecanisme similar per promoure'n la motilitat i la disseminació. I tenien raó... però amb sorpreses interessants.

En exposar les cèl·lules canceroses a una alta viscositat, van observar que el primer element cel·lular que responia a aquest estímul era la proteïna actina, que forma part de l'esquelet cel·lular -citoesquelet- i dóna forma al cos cel·lular. Això inicia una cascada d'esdeveniments moleculars que acaba amb l'activació del canal TRPV4, que alhora activa una cascada d'esdeveniments intracel·lulars que resulten en el reforçament del citosquelet cel·lular i l'activació de proteïnes motores.

Curiosament, per mitjà de tots aquests canvis les cèl·lules modifiquen el mode de migració i ja no fan servir el moviment de l'aigua. En aquestes condicions, utilitzen el seu “esquelet i músculs” cel·lulars, així com les interaccions amb les parets circumdants per impulsar-se a una velocitat més ràpida. En paraules de la Dra. Selma Serra de la UPF, coautora de l’estudi, “és com si les cèl·lules haguessin anat al gimnàs per entrenar-se dur -sota altes càrregues viscoses- i rendir millor quan se les desafia físicament en el viatge des del tumor primari fins al seu destí final en una metàstasi distant".

Els autors de l'estudi també van trobar que les cèl·lules no només es mouen més ràpid quan estan envoltades de fluids de viscositat elevada, sinó també quan han estat prèviament exposades a aquests fluids i després se'ls han retirat. En altres paraules, les cèl·lules no només poden detectar i respondre a la viscositat elevada, sinó que també poden desenvolupar una memòria de la seva exposició a aquesta condició.

"Les cèl·lules desenvolupen memòria mecanobiològica per afavorir la disseminació del càncer"

Com n'és d'important el que s'ha descobert?

La gran majoria de la investigació en biologia cel·lular es fa en medis de cultiu cel·lular amb viscositats properes a la de l'aigua. "En el nostre treball definim per primera vegada com les cèl·lules detecten i responen als nivells fisiològicament rellevants de viscositat del fluid en què es troben comunament al cos de pacients sans i malalts", explica el Dr. Konstantopoulos, coordinador de l'estudi. "La definició del mecanisme molecular que utilitzen les cèl·lules per adaptar-se als canvis en la viscositat del medi va ser un tour de force en què vam haver de canviar la nostra idea preconcebuda de quins elements cel·lulars són els primers a respondre a aquest tipus d'estímul mecànic".

La gran coordinació entre els elements estructurals de les cèl·lules -el seu citoesquelet d'actínia i miosina- amb els mecanismes de transport iònic i aigua que regulen el volum cel·lular suposa un avenç notable en la nostra entesa de la mecanobiologia cel·lular.

El Dr. Valverde explica el gran avenç que suposa demostrar que les cèl·lules canceroses tenen la capacitat de formar memòria en resposta a la preexposició/precondicionament en viscositats elevades, i destaca la importància del treball en equip: “Els nostres treballs també són un bon exemple de la necessitat de la col·laboració multidisciplinar –bioenginyers, genetistes, biofísics teòrics, biòlegs cel·lulars i fisiòlegs– cadascun amb un abordatge diferent però complementari, que permet buscar respostes a problemes complexos”, conclou.

Què ve a continuació? Implicacions per al desenvolupament de fàrmacs

Serà molt informatiu examinar com els tumors primaris i les cèl·lules canceroses que es disseminen des dels tumors primaris, responen als canvis locals en la viscositat del líquid extracel·lular que es troben al cos durant la progressió de la malaltia i durant la invasió al microambient tissular. El desenvolupament i l'optimització de biosensors que permetin el mesurament en temps real de la viscositat del fluid extracel·lular juntament amb l'obtenció d'imatges de cèl·lules canceroses en animals vius serà crucial per abordar aquest punt. “En aquesta etapa, no podem proposar una intervenció molecular específica per combatre la metàstasi del càncer, però creiem que les molècules i la via que identifiquem al nostre estudi es poden fer servir com a objectius farmacològics per a possibles teràpies contra el càncer”, explica Valverde.

El treball ha estat parcialment finançat amb fons provinents del Ministeri de Ciència, Educació i Universitats (RTI2018-099718-B-100), el programa d'excel·lència en investigació i desenvolupament Maria de Maeztu i fons FEDER al Dr. Miguel A. Valverde

Articles de referència:

Polarized NHE1 and SWELL1 regulate migration direction, efficiency and metastasis

Yuqi Zhang, Yizeng Li, Keyata N. Thompson, Konstantin Stoletov, Qinling Yuan, Kaustav Bera, Se Jong Lee, Runchen Zhao, Alexander Kiepas, Yao Wang, Panagiotis Mistriotis, Selma A. Serra, John D. Lewis, Miguel A. Valverde, Stuart S. Martin, Sean X. Sun & Konstantinos Konstantopoulos. Nature Communications volume 13, Article number: 6128 (2022) https://doi.org/10.1038/s41467-022-33683-1

Extracellular fluid viscosity enhances cell migration and cancer dissemination.

Kaustav Bera, Alex Kiepas, Inês Godet, Yizeng Li,  Pranav Mehta,  Brent Ifemembi, Colin D. Paul, Anindya Sen,  Selma A. Serra, Konstantin Stoletov, Jiaxiang Tao, Gabriel Shatkin, Se Jong Lee, Yuqi Zhang, Adrianna Boen, Panagiotis Mistriotis, Daniele M. Gilkes, John D. Lewis, Chen-Ming Fan, Andrew P. Feinberg, Miguel A. Valverde, Sean X. Sun, Konstantinos Konstantopoulos.  Nature (2022) www.nature.com/articles/s41586-022-05394-6